Ligger kreft i genene våre? Vi blir alle berørt avkreft i løpet av livet, enten personlig eller ved at noen av nære rammes. Menselv om kreftforskningen har kommet langt siden årtusenskiftet døde fortsatt 11 126nordmenn av kreft i 2016. Er det mulig å forebygge mot kreft, eller liggerkreft rett og slett i genene våre?Kreft er enfellesbetegnelse på en gruppe sykdommer som forårsakes av unormal cellevekst. Detkan oppstå i alle vev og organer i kroppen, og ulike typer kreft gir ulikesymptomer.
Kreft skyldes som regel en permanent endring i cellenes arvestoff,som kan endre eller fjerne cellens reguleringsmekanismer og føre tilukontrollert celledeling, og ofte gi opphav til kreftsvulster. Hvis slikegenfeil oppstår i celler som er, eller skal bli, kjønnsceller vil en slikgenfeil kunne arves videre til nye generasjoner og øke deres sjanser for åutvikle kreft. (Dissen, 2017)Hvaer DNA?Alt som lever på joden erbygget opp av arvestoff, alt fra bakterier til planter og mennesker. DNA-molekyleter arvestoffet hos mennesker, det finnes i alle celler hovedsakelig icellekjernen, men også i mitokondriene. Alle «oppskrifter» på et menneskefinnes i DNAet og kalles gener.
Hvert gen skal bestemme sammensetningen av etproteinmolekyl og fungerer som en oppskrift på et protein. Et DNA-molekyl erbygget opp av to kjeder, som er dreid i en dobbeltspiral rundt en felles akse.Disse kjedene er bygget opp av små byggesteiner som heter nukleotider og bestårav én nitrogenbase, et sukkermolekyl (deoksyribose) og en fosfatgruppe. Detfinnes fire ulike nitrogenbaser i DNA-molekylet; A (Adenin), G (guanin), C(cytosin) og T (thymin), og funksjonene til DNA er strengt forbundet med rekkefølgenpå nitrogenbasene. Hvis alt DNA i en celle skullefoldes ut, ville DNA-molekylene være opptil to meter lange. DNA-molekylene erderfor pakket og snurret rundt spesielle pakkeproteiner (histoner) for å fåplass i cellekjernen og et slikt pakket DNA kalles et kromosom.
Et menneske harvanligvis 46 kromosomer, organisert i 23 kromosompar, hvor hvert kromosomparinneholder to versjoner av samme gen. Dette er ved unntak av kjønnscellene somhar kun én versjon av hvert gen, slik at kjønnscellene skal utfylle etfullstendig kromosomsett under sammensmeltingen, ved befruktning. Figuren viser sammenhengenmellom kromosomer og DNA. For å lese av DNAet oglage proteiner må DNA først bli transkribert til mRNA, for på mRNA er detfestet ribosomer som kan oversettes til koder for aminosyrer brukes til å danneproteiner. Den genetiske informasjonen i DNA blir avlest som tre og tre baser(kodon). Hvert kodon inneholder koden for en aminosyre, derfor vil tilføyingeller bortfall av én base kunne medføre omfattende forandringer i oppskriftenfor proteinet.
Best services for writing your paper according to Trustpilot
Forandringer i genet eller forskyvninger i avlesningsmønsteretvil kunne føre til at det dannes et svært forandret protein eller at proteinetikke dannes i det hele tatt. Dette er eksempler på genmutasjoner. Hvaer mutasjoner? En mutasjon er permanenteendring i gener eller kromosomer. I en genmutasjon er det vanlig at det oppståren feil under kopieringen av DNAet. De vanligste mutasjonsformene er punktmutasjonerog rammeskiftmutasjoner. Rammeskiftmutasjoner forekommer ved innsetting(insersjon) eller fjerning (delesjon) av en eller flere nukleotider, ellerrearrangering av basene, som ødelegger rekkefølgen av leserammen og forstyrreravlesningen av DNA. Punktmutasjoner erforandringer et bestemt sted i et gen, vanligvis utbytting av en base med enannen.
Punktmutasjoner omfatter overganger hvor en purine erstattes av en annenpurine (A blir G, eller omvendt) eller hvis en pyrimidine erstattes av en annenpyrimidine (C blir T, eller omvendt), eller en purine blir erstattet med enpyrimidine (A blir T, eller omvendt). Punktmutasjoner kan resultere iutbyttingen av en aminosyre, med en annen aminosyre. Dette kalles en missense-mutasjonog fører til at proteinet som produseres ikke fungerer, eller ikke fungerer påriktig måte. Mutasjoner opptrer ikke bare i kodingssekvensen, mutasjoner kanforekomme i alle stadier fra gen til ferdig protein.
Det er verdt å merke segat hele 15% av alle punktmutasjoner er mutasjoner som ødeleggerspleisingsprosessen.Etter en mutasjon haroppstått vil de aller fleste mutasjoner korrigeres av et enzym som heterDNA-polymerase, men under korrekturlesningen oppstår det feil per ca. 10 til100 millioner lesninger. Så hvis ikke mutasjonen korrigeres av DNA-polymerase, vilenkeltcellen normalt ødelegge seg selv for celler er programmert tilselvdestruering dersom det oppstår en mutasjon som ikke korrigeres. Denne mekanismenkalles apoptose. Hvorformuterer celler?Årsaken til mutasjoner erukjent, men eksperimentell forskning har vist at mutasjonshyppigheten øker vedforskjellige påvirkninger. Det finnes en rekke kjemisk alkylerende stoffer sombinder seg til DNA og bidrar til mutasjoner.
Stråling fra radioaktive isotoper,forurensning av avfall fra kjernekraftindustrien, ulykker i atomkraftverk samttidligere atombombeprøvesprengninger, røntgenstråling og stråling fraultrafiolett lys er alle alkylerende stoffer som bidrar til mutasjoner i DNA.Det er lite kunnskaprundt hvordan stråling fra radioaktive isotoper skader DNA, men det er kjent atblant annet ioniserende stråling vil kunne føre til mutasjoner som kreft. For åfinne ut hvordan ioniserende stråling kan forårsake kreft har man studert genomerhos kreftceller forårsaket av ioniserende stråling og sammenliknet med svulstersom har oppstått spontant. Ved å sammenlikne DNA-sekvensene har man funnet to særegenheterpå mutasjonene hos stråleskadede celler.
Det første som karakterisertemutasjonene var forekomsten av delesjon, hvor noen få DNA-baser hadde blittfjernet. Delesjon er en mutasjon som naturlig oppstår celler, i motsetning tilden andre mutasjonssignaturen, som kalles balansert inversjon. Balansertinversjon er når DNA blir kuttet to steder, midtdelen blir snudd rundt ogfestet tilbake i motsatt retning. Balanser inversjon skjer ikke naturlig ikroppen, men stråling med høy energi kan føre til at DNA «knekker» mange noksteder samtidig til å gjøre dette mulig.
Ioniserende stråling forårsaker mestsannsynlig alle typer mutasjoner, men her kan vi se to spesifikke eksempler på skaderfor å få en ide om hvordan stråling fra radioaktive isotoper kan skade DNAet. Detser ut til at i tillegg til å øke mutasjonshyppigheten, kan ioniserendestråling også overvelde korrektur mekanismene til DNA. Risikoen for at enmutasjon utvikles til for eksempel kreft vil dermed være mye høyere, ettersomioniserende stråling både øker mutasjonshyppigheten og lammer korrekturmekanismene. Hva er kreft?Kreft er enfellesbetegnelse på en rekke sykdommer hvor det har oppstått unormalcellevekst, enten ved økt celledeling eller ved nedsatt apoptose og kreftcellerkan dannes i alle kroppens vev og organer.
Den unormalecelleveksten kan skyldes forskjellige typer mutasjoner. Det kan være tap avarvestoff (delesjon), økning i arvestoff (insersjon) eller rearrangering iarvestoff (translokasjon). Forandringene kan være små som punktmutasjoner ellerstore, med tap av hele kromosomer. Mutasjonene som kan forårsake kreft ødeleggereller endrer ofte cellenes reguleringsmekanismer. Forcellene er utstyrt med forskjellige reguleringsmekanismer som normalt holderceller og vev i likevekt. Dersom behovet for celler øker, vil dissereguleringsmekanismene øke celledeling i vev, til behovet er dekket, men isvulster vokser cellene autonomt uten påvirkning fra reguleringsmekanismene.
Davil likevekten mellom celler og vev forstyrres og en kreftsvulst vil kunnevokse inn i organer og vev i nærheten. Kreftsvulstene kan også vokse gjennomblodvegger og lymfekar og spre seg med blodet til andre steder i kroppen. Dennespredningsprosessen kalles metastasering. Figuren viserhvordan en mutert celle utvikles til en klump med kreftceller. Denførste kreftcellen (turkis) utvikler seg til en klump, noen av cellene fårflere mutasjoner (lilla).
Figuren viser kreftceller som harutviklet seg til en svulst, som spres via blodårene. Kreftsvulsten (lilla ogturkise celler) vokser og noen av cellene får enda flere mutasjoner (svart).Kreftcellene gir beskjed til blodårene om at de skal vokse nærmere svulsten. Kreftcellenetrenger seg gjennom den brune membranen og vevet, og inn i nærliggendeblodårer. Kreftcellene sprer seg via blodet (mestatasering), og gir opphav tilnye svulster andre steder i kroppen. Hvorforer kreftceller farlige?Løsrevne kreftceller kan,i motsetning til vanlige celler, overleve og deles utenfor primærsvulsten, ogalene gi opphav til nye kolonier med kreftceller. Dette gir kreftceller en storfordel når det kommer til spredning. Kreftceller kan også ha et ubegrensetantall delinger, i motsetning til somatiske celler.
Dette er fordi kreftcellerproduserer et enzym som heter telomerase. Telomerase er et enzym som kansyntetisere telomer-sekvenser. Telomerer er en struktur i hver ende av etkromosom og har i oppgave å stabilisere kromosomer og beskytte kromosomer moturegelmessig rekombinasjon. De inneholder ikke gener og blir ikke kopiert føren celledeling, dette medfører at telomerene forkortes etter hver celledeling.Når lengden på telomerene når et kritisk punkt, vil ikke kromosomene lengervære beskyttet og gener i endene av kromosomet kan gå tapt, eller kromosometvil kunne knyttes sammen med et annet kromosom. Dette vil føre til at cellendør. Denne mekanismen hindrer at normale celler kan deles et begrenset antallganger og derfor er telomeraseaktiviteten i kreftceller et utrolig viktig trinni kreftutviklingen.
Hvordankan kreft arves?Mutasjoner er kunarvelige hvis det er en kjønnscelle som er mutert eller hvis en mutasjonoppstår i stamceller som senere skal utvikles til kjønnsceller (kimbanemutasjon).Til motsetning vil mutasjoner i somatiske celler som kun ha betydning forenkeltindividet. Mutasjonsteorien tilsier at ondartede kreftsvulster kun skyldessomatisk mutasjon, men noen genfeil gir økt risiko for utvikling av kreft.Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genene er eksempler på to gener som gir økt risikofor kreftutvikling.
BRCA1 (breast cancer gene)og BRCA2, de såkalte brystkreftgenene er tumorsuppressorgener som koder forproteiner som skal hemme cellevekst. De er svært viktige ettersom dekontrollerer celledelingen gjennom hele cellesyklusen. Mutasjoner i BRCA medførerat genene blir dysfunksjonelle eller kan føre til total mangel på tumorsuppressorproteinene,som igjen kan føre til ukontrollert cellevekst. Individer med mutasjoner påBRCA1 eller BRCA2 har en betydelig større sjanse for å utvikle arvelig bryst- ogeggstokkreft. BRCA1-mutajoner gir 36-87% økt risiko for brystkreft, og 36-63%økt risiko for eggstokkreft og mutasjoner på BRCA2 gir 36-84% økt risiko forbrystkreft, og 10-27% økt risiko for eggstokkreft.
Mutasjonene kan arves frabegge foreldre og kan arves videre til både sønner og døtre. Hvert barn som bærergenet har 50% sjanse for å arve genet fra forelderen som bar mutasjonen,uavhengig av kjønn. Mutasjoner på BRCA1 ogBRCA2 er knyttet til flere krefttyper i tillegg til brystkreft og eggstokkreft.BRCA1 mutasjoner kan også øke kvinners risiko for å utvikle egglederkreft ogperitoneal kreft. Menn med mutasjoner på BRCA2 og BRCA1, har også økt risikofor å utvikle brystkreft og prostatakreft og kvinner og menn med mutasjoner påBRCA1 og BRCA2 kan ha økt risiko for å utvikle bukspyttkjertelkreft. Hvismutasjoner på BRCA2 er arvet fra begge foreldre, kan dette medføre en utviklingav en undergruppe av Fanconis anemi, som er assosiert med godartede svulsterhos barn og utviklingen av akutt myeloid leukemi.
Selv om mutasjoner påBRCA1 og BRCA2 ser ut til å gi relativt like utfall de krefttypene, er develdig forskjellige gener. BRCA1 fører for eksempel ofte tiløstrogenreseptornegative eller trippel-negative brystkreftsvulster. Imotsetning til BRCA2 som ofte leder til østrogenreseptorpositivebrystkreftsvulster, hvor svulsten har reseptorer hvor hormonene østrogen ogprogesteron binder seg til svulsten. Utviklingen av svulsten er ofte avhengigav hormonene.
Trippel-negativ brystkreft, som kan utvikles fra mutasjon påBRCA1, forekommer hos kun 15% av brystkrefttilfeller. Trippel-negative svulstermangler kreftcellene reseptorer som skal binde østrogen og progesteron og proteinetHER2, som er en reseptor som tar imot vekststimulerende signaler. Kreftcellersom er uavhengige av østrogen, progesteron og HER2 vil kunne deles autonomt,som vil kunne føre til en mer hissig kreftform.Mutasjoner på BRCA1forårsaket av ioniserende stråling har vist å skade G2-Mkontrollpunktet, som er et kontrollpunkt som sørger for at DNA replikasjonen erfullført før mitosen. Mutasjon på genet har også avskaffet ubikvitin aktivitet.
Ubikvitin fungerer som en merkelapp, som merker proteiner som skal brytes ned,enten på grunn av skader på proteinet eller andre årsaker. Både arv og miljø spillervesentlige roller for utviklingen av kreft, og mutasjoner oppstår hele tiden,både spontant og ved ytre påvirkning ser ut til å alltid ville kunne resulterei kreft. Men med en større forståelse for hvilke faktorer og mekanismer sombidrar til kreft kan vi forebygge og utvikle bedre behandlingsmetoder.
