Ligger i mitokondriene. Alle «oppskrifter» på et menneske

Ligger kreft i genene våre?

 

Vi blir alle berørt av
kreft i løpet av livet, enten personlig eller ved at noen av nære rammes. Men
selv om kreftforskningen har kommet langt siden årtusenskiftet døde fortsatt 11 126
nordmenn av kreft i 2016. Er det mulig å forebygge mot kreft, eller ligger
kreft rett og slett i genene våre?

We Will Write a Custom Essay Specifically
For You For Only $13.90/page!


order now

Kreft er en
fellesbetegnelse på en gruppe sykdommer som forårsakes av unormal cellevekst. Det
kan oppstå i alle vev og organer i kroppen, og ulike typer kreft gir ulike
symptomer. Kreft skyldes som regel en permanent endring i cellenes arvestoff,
som kan endre eller fjerne cellens reguleringsmekanismer og føre til
ukontrollert celledeling, og ofte gi opphav til kreftsvulster. Hvis slike
genfeil oppstår i celler som er, eller skal bli, kjønnsceller vil en slik
genfeil kunne arves videre til nye generasjoner og øke deres sjanser for å
utvikle kreft.

(Dissen, 2017)

Hva
er DNA?

Alt som lever på joden er
bygget opp av arvestoff, alt fra bakterier til planter og mennesker. DNA-molekylet
er arvestoffet hos mennesker, det finnes i alle celler hovedsakelig i
cellekjernen, men også i mitokondriene. Alle «oppskrifter» på et menneske
finnes i DNAet og kalles gener. Hvert gen skal bestemme sammensetningen av et
proteinmolekyl og fungerer som en oppskrift på et protein. Et DNA-molekyl er
bygget opp av to kjeder, som er dreid i en dobbeltspiral rundt en felles akse.
Disse kjedene er bygget opp av små byggesteiner som heter nukleotider og består
av én nitrogenbase, et sukkermolekyl (deoksyribose) og en fosfatgruppe. Det
finnes fire ulike nitrogenbaser i DNA-molekylet; A (Adenin), G (guanin), C
(cytosin) og T (thymin), og funksjonene til DNA er strengt forbundet med rekkefølgen
på nitrogenbasene.

Hvis alt DNA i en celle skulle
foldes ut, ville DNA-molekylene være opptil to meter lange. DNA-molekylene er
derfor pakket og snurret rundt spesielle pakkeproteiner (histoner) for å få
plass i cellekjernen og et slikt pakket DNA kalles et kromosom. Et menneske har
vanligvis 46 kromosomer, organisert i 23 kromosompar, hvor hvert kromosompar
inneholder to versjoner av samme gen. Dette er ved unntak av kjønnscellene som
har kun én versjon av hvert gen, slik at kjønnscellene skal utfylle et
fullstendig kromosomsett under sammensmeltingen, ved befruktning. 

Figuren viser sammenhengen
mellom kromosomer og DNA.

For å lese av DNAet og
lage proteiner må DNA først bli transkribert til mRNA, for på mRNA er det
festet ribosomer som kan oversettes til koder for aminosyrer brukes til å danne
proteiner. Den genetiske informasjonen i DNA blir avlest som tre og tre baser
(kodon). Hvert kodon inneholder koden for en aminosyre, derfor vil tilføying
eller bortfall av én base kunne medføre omfattende forandringer i oppskriften
for proteinet. Forandringer i genet eller forskyvninger i avlesningsmønsteret
vil kunne føre til at det dannes et svært forandret protein eller at proteinet
ikke dannes i det hele tatt. Dette er eksempler på genmutasjoner.

 

Hva
er mutasjoner?

En mutasjon er permanente
endring i gener eller kromosomer. I en genmutasjon er det vanlig at det oppstår
en feil under kopieringen av DNAet. De vanligste mutasjonsformene er punktmutasjoner
og rammeskiftmutasjoner. Rammeskiftmutasjoner forekommer ved innsetting
(insersjon) eller fjerning (delesjon) av en eller flere nukleotider, eller
rearrangering av basene, som ødelegger rekkefølgen av leserammen og forstyrrer
avlesningen av DNA.

Punktmutasjoner er
forandringer et bestemt sted i et gen, vanligvis utbytting av en base med en
annen. Punktmutasjoner omfatter overganger hvor en purine erstattes av en annen
purine (A blir G, eller omvendt) eller hvis en pyrimidine erstattes av en annen
pyrimidine (C blir T, eller omvendt), eller en purine blir erstattet med en
pyrimidine (A blir T, eller omvendt). Punktmutasjoner kan resultere i
utbyttingen av en aminosyre, med en annen aminosyre. Dette kalles en missense-mutasjon
og fører til at proteinet som produseres ikke fungerer, eller ikke fungerer på
riktig måte. Mutasjoner opptrer ikke bare i kodingssekvensen, mutasjoner kan
forekomme i alle stadier fra gen til ferdig protein. Det er verdt å merke seg
at hele 15% av alle punktmutasjoner er mutasjoner som ødelegger
spleisingsprosessen.

Etter en mutasjon har
oppstått vil de aller fleste mutasjoner korrigeres av et enzym som heter
DNA-polymerase, men under korrekturlesningen oppstår det feil per ca. 10 til
100 millioner lesninger. Så hvis ikke mutasjonen korrigeres av DNA-polymerase, vil
enkeltcellen normalt ødelegge seg selv for celler er programmert til
selvdestruering dersom det oppstår en mutasjon som ikke korrigeres. Denne mekanismen
kalles apoptose.

 

Hvorfor
muterer celler?

Årsaken til mutasjoner er
ukjent, men eksperimentell forskning har vist at mutasjonshyppigheten øker ved
forskjellige påvirkninger. Det finnes en rekke kjemisk alkylerende stoffer som
binder seg til DNA og bidrar til mutasjoner. Stråling fra radioaktive isotoper,
forurensning av avfall fra kjernekraftindustrien, ulykker i atomkraftverk samt
tidligere atombombeprøvesprengninger, røntgenstråling og stråling fra
ultrafiolett lys er alle alkylerende stoffer som bidrar til mutasjoner i DNA.

Det er lite kunnskap
rundt hvordan stråling fra radioaktive isotoper skader DNA, men det er kjent at
blant annet ioniserende stråling vil kunne føre til mutasjoner som kreft. For å
finne ut hvordan ioniserende stråling kan forårsake kreft har man studert genomer
hos kreftceller forårsaket av ioniserende stråling og sammenliknet med svulster
som har oppstått spontant. Ved å sammenlikne DNA-sekvensene har man funnet to særegenheter
på mutasjonene hos stråleskadede celler. Det første som karakteriserte
mutasjonene var forekomsten av delesjon, hvor noen få DNA-baser hadde blitt
fjernet. Delesjon er en mutasjon som naturlig oppstår celler, i motsetning til
den andre mutasjonssignaturen, som kalles balansert inversjon. Balansert
inversjon er når DNA blir kuttet to steder, midtdelen blir snudd rundt og
festet tilbake i motsatt retning. Balanser inversjon skjer ikke naturlig i
kroppen, men stråling med høy energi kan føre til at DNA «knekker» mange nok
steder samtidig til å gjøre dette mulig. Ioniserende stråling forårsaker mest
sannsynlig alle typer mutasjoner, men her kan vi se to spesifikke eksempler på skader
for å få en ide om hvordan stråling fra radioaktive isotoper kan skade DNAet. Det
ser ut til at i tillegg til å øke mutasjonshyppigheten, kan ioniserende
stråling også overvelde korrektur mekanismene til DNA. Risikoen for at en
mutasjon utvikles til for eksempel kreft vil dermed være mye høyere, ettersom
ioniserende stråling både øker mutasjonshyppigheten og lammer korrektur
mekanismene.

 

Hva er kreft?

Kreft er en
fellesbetegnelse på en rekke sykdommer hvor det har oppstått unormal
cellevekst, enten ved økt celledeling eller ved nedsatt apoptose og kreftceller
kan dannes i alle kroppens vev og organer. Den unormale
celleveksten kan skyldes forskjellige typer mutasjoner. Det kan være tap av
arvestoff (delesjon), økning i arvestoff (insersjon) eller rearrangering i
arvestoff (translokasjon). Forandringene kan være små som punktmutasjoner eller
store, med tap av hele kromosomer. Mutasjonene som kan forårsake kreft ødelegger
eller endrer ofte cellenes reguleringsmekanismer. For
cellene er utstyrt med forskjellige reguleringsmekanismer som normalt holder
celler og vev i likevekt. Dersom behovet for celler øker, vil disse
reguleringsmekanismene øke celledeling i vev, til behovet er dekket, men i
svulster vokser cellene autonomt uten påvirkning fra reguleringsmekanismene. Da
vil likevekten mellom celler og vev forstyrres og en kreftsvulst vil kunne
vokse inn i organer og vev i nærheten. Kreftsvulstene kan også vokse gjennom
blodvegger og lymfekar og spre seg med blodet til andre steder i kroppen. Denne
spredningsprosessen kalles metastasering.

Figuren viser
hvordan en mutert celle utvikles til en klump med kreftceller.                                            Den
første kreftcellen (turkis) utvikler seg til en klump, noen av cellene får
flere mutasjoner (lilla).

Figuren viser kreftceller som har
utviklet seg til en svulst, som spres via blodårene. Kreftsvulsten (lilla og
turkise celler) vokser og noen av cellene får enda flere mutasjoner (svart).
Kreftcellene gir beskjed til blodårene om at de skal vokse nærmere svulsten. Kreftcellene
trenger seg gjennom den brune membranen og vevet, og inn i nærliggende
blodårer. Kreftcellene sprer seg via blodet (mestatasering), og gir opphav til
nye svulster andre steder i kroppen.

 

Hvorfor
er kreftceller farlige?

Løsrevne kreftceller kan,
i motsetning til vanlige celler, overleve og deles utenfor primærsvulsten, og
alene gi opphav til nye kolonier med kreftceller. Dette gir kreftceller en stor
fordel når det kommer til spredning. Kreftceller kan også ha et ubegrenset
antall delinger, i motsetning til somatiske celler. Dette er fordi kreftceller
produserer et enzym som heter telomerase. Telomerase er et enzym som kan
syntetisere telomer-sekvenser. Telomerer er en struktur i hver ende av et
kromosom og har i oppgave å stabilisere kromosomer og beskytte kromosomer mot
uregelmessig rekombinasjon. De inneholder ikke gener og blir ikke kopiert før
en celledeling, dette medfører at telomerene forkortes etter hver celledeling.
Når lengden på telomerene når et kritisk punkt, vil ikke kromosomene lenger
være beskyttet og gener i endene av kromosomet kan gå tapt, eller kromosomet
vil kunne knyttes sammen med et annet kromosom. Dette vil føre til at cellen
dør. Denne mekanismen hindrer at normale celler kan deles et begrenset antall
ganger og derfor er telomeraseaktiviteten i kreftceller et utrolig viktig trinn
i kreftutviklingen.

 

 

Hvordan
kan kreft arves?

Mutasjoner er kun
arvelige hvis det er en kjønnscelle som er mutert eller hvis en mutasjon
oppstår i stamceller som senere skal utvikles til kjønnsceller (kimbanemutasjon).
Til motsetning vil mutasjoner i somatiske celler som kun ha betydning for
enkeltindividet. Mutasjonsteorien tilsier at ondartede kreftsvulster kun skyldes
somatisk mutasjon, men noen genfeil gir økt risiko for utvikling av kreft.
Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genene er eksempler på to gener som gir økt risiko
for kreftutvikling.

BRCA1 (breast cancer gene)
og BRCA2, de såkalte brystkreftgenene er tumorsuppressorgener som koder for
proteiner som skal hemme cellevekst. De er svært viktige ettersom de
kontrollerer celledelingen gjennom hele cellesyklusen. Mutasjoner i BRCA medfører
at genene blir dysfunksjonelle eller kan føre til total mangel på tumorsuppressorproteinene,
som igjen kan føre til ukontrollert cellevekst. Individer med mutasjoner på
BRCA1 eller BRCA2 har en betydelig større sjanse for å utvikle arvelig bryst- og
eggstokkreft. BRCA1-mutajoner gir 36-87% økt risiko for brystkreft, og 36-63%
økt risiko for eggstokkreft og mutasjoner på BRCA2 gir 36-84% økt risiko for
brystkreft, og 10-27% økt risiko for eggstokkreft. Mutasjonene kan arves fra
begge foreldre og kan arves videre til både sønner og døtre. Hvert barn som bærer
genet har 50% sjanse for å arve genet fra forelderen som bar mutasjonen,
uavhengig av kjønn. 

Mutasjoner på BRCA1 og
BRCA2 er knyttet til flere krefttyper i tillegg til brystkreft og eggstokkreft.
BRCA1 mutasjoner kan også øke kvinners risiko for å utvikle egglederkreft og
peritoneal kreft. Menn med mutasjoner på BRCA2 og BRCA1, har også økt risiko
for å utvikle brystkreft og prostatakreft og kvinner og menn med mutasjoner på
BRCA1 og BRCA2 kan ha økt risiko for å utvikle bukspyttkjertelkreft. Hvis
mutasjoner på BRCA2 er arvet fra begge foreldre, kan dette medføre en utvikling
av en undergruppe av Fanconis anemi, som er assosiert med godartede svulster
hos barn og utviklingen av akutt myeloid leukemi.

Selv om mutasjoner på
BRCA1 og BRCA2 ser ut til å gi relativt like utfall de krefttypene, er de
veldig forskjellige gener. BRCA1 fører for eksempel ofte til
østrogenreseptornegative eller trippel-negative brystkreftsvulster. I
motsetning til BRCA2 som ofte leder til østrogenreseptorpositive
brystkreftsvulster, hvor svulsten har reseptorer hvor hormonene østrogen og
progesteron binder seg til svulsten. Utviklingen av svulsten er ofte avhengig
av hormonene. Trippel-negativ brystkreft, som kan utvikles fra mutasjon på
BRCA1, forekommer hos kun 15% av brystkrefttilfeller. Trippel-negative svulster
mangler kreftcellene reseptorer som skal binde østrogen og progesteron og proteinet
HER2, som er en reseptor som tar imot vekststimulerende signaler. Kreftceller
som er uavhengige av østrogen, progesteron og HER2 vil kunne deles autonomt,
som vil kunne føre til en mer hissig kreftform.

Mutasjoner på BRCA1
forårsaket av ioniserende stråling har vist å skade G2-M
kontrollpunktet, som er et kontrollpunkt som sørger for at DNA replikasjonen er
fullført før mitosen. Mutasjon på genet har også avskaffet ubikvitin aktivitet.
Ubikvitin fungerer som en merkelapp, som merker proteiner som skal brytes ned,
enten på grunn av skader på proteinet eller andre årsaker.

 

 

 

Både arv og miljø spiller
vesentlige roller for utviklingen av kreft, og mutasjoner oppstår hele tiden,
både spontant og ved ytre påvirkning ser ut til å alltid ville kunne resultere
i kreft. Men med en større forståelse for hvilke faktorer og mekanismer som
bidrar til kreft kan vi forebygge og utvikle bedre behandlingsmetoder.